О.О. Хафисова, Т.С. Поликарпова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов

Хронические вирусные поражения печени являются одной из главных причин роста смертности населения в РФ и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при хроническом гепатите «С» (ХГС), особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР).

Опубликовано в журнале "Вестник РУДН", Серия Медицина 2011, № 2

О.О. Хафисова, Т.С. Поликарпова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов

Хронические вирусные поражения печени являются одной из главных причин роста смертности населения в РФ и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при хроническом гепатите «С» (ХГС), особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР).

Проанализировано 114 взрослых (старше 18 лет) пациентов с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФН 2b и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2008—2010 гг. Из них исходно инсулинорезистентность (HOMA-индекс более 2) имели 59 пациентов. Пациенты, имевшие инсулинорезистентность, были поделены на 2 группы. Пациентам первой группы (n = 22) с инсулинорезистентностью, но без нарушений углеводного обмена, назначался метформин в дозе 20 мг/кг/сут с их информированного согласия. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали ( n = 37). Независимо от наличия или отсутствия ожирения ИР выявлена у 37% пациентов с нормальной массой тела. Коррекция ИР метформином оправдана начиная от значения HOMA-IR 2, при любом генотипе HCV и значительно улучшает результаты ПВТ Пег-ИФН  2b и рибавирином, особенно у пациентов с низкой или нормальной массой тела. Метформин, в качестве третьего компонента терапии ПВТ Пег-ИФН  2b и рибавирином, безопасен и эффективен. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности — это новая цель в лечении гепатита С.

Ключевые слова: хронический гепатит С, инсулинорезистентность, метформин.

Хронические вирусные поражения печени (в значительной степени хронический гепатит «С» (ХГС)) являются одной из главных причин роста смертности населения в РФ и в зарубежных странах от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1, 2].

В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГС, особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР) [3, 4, 5], определяемая индексом [6].

Закономерно предположить, что лечение ИР перед началом и/или во время терапии пегилированными интерферонами может повысить частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО). Похудение (на фоне диеты, направленной на потерю 10% массы тела) перед началом лечения пегилированными интерферонами и рибавирином у 32 больных с 1-ым генотипом ХГС и метаболическим синдромом значительно уменьшило ИР и улучшило эффективность ПВТ [7]. К сожалению, данные по частоте УВО у участников этого исследования недоступны. В то же время известно, что ИР не всегда сопровождается повышенной массой тела [8]. Таким образом, нормализация массы тела при подготовке к ПВТ может оказаться недостаточной для коррекции ИР у значительной части пациентов.

M. Romero-Gomez и соавторы провели проспективное, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 19 испанских больницах [9]. В исследование вошли 123 пациента с генотипом 1 вируса гепатита С (HCV-1) и инсулинорезистентностью (HOMA-IR более 2). Увеличение частоты УВО достоверно различалось у женщин, получающих метформин. Авторы заключили, что применение схемы ПегИнтерферон + рибавирин + метформин должно быть стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностью, так как это значительно увеличит частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о немаловажном факте хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии.

Таким образом, в настоящее время активно изучается применение метформина как новой составляющей терапии у пациентов с ХГС: когда начинать лечение метформином, как долго его проводить и в какой период — противовирусной терапии или совместно с ней.

Целью данного исследования явилось изучение частоты ИР у больных ХГС, с различной массой тела и в оценке влияния метформина (в дозе 20 мг/кг/сут. в течение всего курса комбинированной противовирусной терапии Пег-ИФН 2b и рибавирином ) на УВО у пациентов с хроническим гепатитом С при исходной инсулинорезистентности.

Материалы и методы. Нами проанализированы 114 взрослых пациентов старше 18 лет с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФН2b и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2008—2010 гг. Из них исходно инсулинорезистентность (HOMA-индекс более 2) имели 59 пациентов.

Из исследования исключались больные со следующими дополнительными этиологическими факторами поражения печени: этаноловый и лекарственный фактор, коинфекция HBV, болезнь Вильсона—Коновалова, аутоиммунный гепатит, наследственный гемохроматоз. Исключались так же больные с ВИЧ-инфекцией, гипотиреозом и сахарным диабетом I и II типов, при этом концентрацию глюкозы крови натощак более 6,7 ммоль/л расценивали как сахарный диабет [14].

Пациенты, имевшие инсулинорезистентность, были поделены на 2 группы. В первую группу вошли 22 пациента с инсулинорезистентностью, но без нарушений углеводного обмена. Им назначался метформин в дозе 20 мг/кг/сут. с их информированного согласия, принимая во внимание безопасность применения метформина у лиц, проходящих ПВТ ХГС с нормальным углеводным обменом [9]. Метформин назначался либо одновременно с ПВТ, либо за 3—6 месяцев до начала ПВТ и далее в течение всего курса терапии. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали (n = 37). Всем пациентам с ИР рекомендовалось оздоровление образа жизни, в том числе увеличение физической активности и снижение массы тела, низкокалорийная диета.

Обследование пациентов включило в себя определение роста, веса, расчет индекса массы тела (ИМТ) в кг/м2, проведение общего и биохимического анализа крови. Концентрацию HCV-РНК определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции (с использованием Cobas Amplicor HCV Monitor, версия 2.0 фирмы Roche, США, порог чувствительности — 43-6,9х10*7 МЕ [15] до начала лечения и далее — через 4 и 12 недель. Если при этом вирусная РНК не обнаруживалась, для подтверждения ее исчезновения из крови использовали качественный тест (с использованием Amplicor фирмы Roche, порог чувствительности — 50 МЕ) [16]. Всем пациентам, вошедшим в исследование, проводилось исследование уровня инсулина и глюкозы в сыворотке крови натощак и оценка инсулинорезистентности с применением HOMA-индекса, который рассчитывался по формуле:



ИР диагностировалась при индексе HOMA > 2 [6]. Всем больным проводилась терапия ПегИФН 2b в дозе 1,5 мкг/кг массы тела/неделю и рибавирином в дозе 15 мг/кг массы тела/сутки. При 1-ом генотипе HCV длительность лечения составляла 48 недель, при 2-ом или 3-ем генотипах HCV — 24 недели.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica версии 6,0 для Windows.

Результаты. Из 114 больных с ХГС инсулинорезистентность имелась у 59 (51,7%) человек, из них 34 пациента с ХГС HCV-1 и 25 пациентов с ХГС HCV-2/3.

Среди пациентов с ХГС, с HOMA-IR 2, артериальная гипертензия (АД 140/90 мм рт. ст.) встречалась у 20% (n = 12), повышенная масса тела (ИМТ > > 25 кг/м2) — у 52% (n = 30), гепатомегалия — у 56% (n = 33), гипергликемия натощак — у 41% (n = 24), гиперхолестеринемия — у 29% (n = 17), высокая вирусная нагрузка — у 42% (n = 25), HOMA-IR от 2—4 у 64% (n = 38), HOMA-IR 4 у 36% (n = 21). Среди пациентов с ХГС, с HOMA-IR < 2, артериальная гипертензия (АД  140/90 мм рт. ст.) встречалась у 14% (n = 8), повышенная масса тела (ИМТ > 25 кг/м2) — у 49% (n = 26), гепатомегалия — у 51% (n = 28), гипергликемия натощак — у 37% (n = 20), гиперхолестеринемия — у 27% (n = 15), высокая вирусная нагрузка — у 38% (n = 21).

Основные клинико-лабораторные показатели представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных ХГС с исходной ИР, получающих и не получающих метформин в дозе 20 мг/кг/сут.

Рис. 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов
с ХГС в зависимости от уровня HOMA-IR

В группе пациентов, получавших метформин (группа 1) в течение ПВТ, доля достигших УВО составила 95% (21 из 22), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин (группа 2), число достигших УВО составило лишь 43% (16 из 37), p = 0,0001.

Частота достижения УВО отдельно анализировалась в данных группах также в зависимости от генотипа HCV. Так, пациенты с 1-ым генотипом HCV, получающие метформин, достигли УВО в 89% случаев (8 из 9), а пациенты с 1-ым генотипом HCV, не получающие метформин, лишь в 60% (15 из 25), p = 0,0001. Пациенты с 2/3 генотипом HCV, получающие метформин, достигли УВО в 100% (13 из 13), в то время как пациенты, не получающие метформин, — в 84% (10 из 12), p = 0,0001 (рис. 2).
Рис. 2. Доля пациентов, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от генотипа HCV

Среди пациентов с HCV-1, получающих метформин и достигших УВО, у 88% (7 из 8) пациентов определялась низкая вирусная нагрузка (более 600 000 МЕ), а среди пациентов с HCV-1, не получающих метформин, достигших УВО, — у 80% (12 из 15) определялась низкая вирусная нагрузка (более 600 000 МЕ), p = 0,88.

Пациенты обеих групп были разделены на подгруппы в зависимости от массы тела. Итак, среди пациентов, получающих метформин (n = 22), было 13 человек с ИМТ > 25кг/м2 и 9 человек с нормальной массой тела (ИМТ  25 кг/м2), а среди пациентов, не получающих метформин (n = 37), было 24 человека с повышенной массой тела и 13 человек с нормальной массой тела. Пациенты в первой группе (получавшие метформин) с повышенной массой тела достигли УВО в 77% (10 из 13), тогда как пациенты второй группы (без метформина) с повышенной массой тела достигли УВО лишь в 34% (8 из 24), p = 0,0001. Пациенты с нормальной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 100% (9 из 9), тогда как пациенты с нормальной массой тела, не получавшие метформин, — в 46% (6 из 13), p = 0,0001 (рис. 3).

Стоит отметить, что статистически масса тела при применении метформина в обеих подгруппах снижалась в одинаковой пропорции. В группе пациентов, получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 81,8  3,7 кг, а после завершения терапии 76,5  3,5, p = 0,15. В группе пациентов, не получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 84,5  2,7 кг, а после ПВТ — 82,5  2,3 кг, p = 0,18.

Пациенты были так же разделены на группы в зависимости от значения HOMA-индекса. Пациенты с HOMA-индексом от 2 до 4 (n = 38), получающие метформин (n = 15) и не получающие метформин (n = 23), и пациенты с HOMA-IR  4 (n = 21), получающие метформин (n = 7) и не получающие метформин (n = 14). Так, при HOMA-индексе от 2 до 4 частота УВО среди пациентов, получающих метформин, составила 100% (15 из 15), тогда как у пациентов с HOMA-IR  4 — 85% (6 из 7), p = 0,0001, при HOMA-индексе от 2 до 4, среди пациентов, не получающих метформин, УВО достигли 48% (11 из 23), тогда как у пациентов с HOMA-IR  4, не получающих метформин, УВО достигли лишь 29% (4 из 14), p = 0,044 (рис. 4).
Рис. 3. Доля пациентов, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от ИМТ
Рис. 4. Доля пациентов, достигших УВО в группах сравнения (получавших и не получавших метформин), в зависимости от значения НОMA-индекса

С целью оценки профиля безопасности применения метформина проводился анализ уровня глюкозы у пациентов, получающих метформин, до и после терапии. Значимого снижения уровня глюкозы, требующего отмены препарата или снижения дозы, выявлено не было: средний уровень глюкозы до начала приема метформина 5,57  0,17, после завершения терапии — 5,17  0,19, p = 0,07. Таким образом, метформин значимо не снижает уровень глюкозы и может безопасно применяться в комбинации с ПВТ.

Обсуждение результатов и выводы. Из полученных данных следует, что инсулинорезистентность — частый спутник ХГС, присутствует у половины пациентов.

ИР является специфической особенностью ХГС, независимо от наличия такого признака метаболического синдрома, как ожирение, что может свидетельствовать о связи HCV-инфекции и развитии толерантности к глюкозе [10, 11, 12]. Среди наших пациентов с ХГС и нормальным ИМТ доля лиц с ИР составила 37,3% (22 человека из 59). Наши результаты позволяют подтвердить, что HCV является метаболическим вирусом и может индуцировать развитие ИР при нормальной и даже сниженной массе тела, что ХГС — системное заболевание, затрагивающее углеводный метаболизм, а ИР — синдром ХГС, независимо от метаболических факторов [12, 13].

Согласно нашим данным, при 1-м генотипе HCV противовирусная терапия ПегИФН 2b в сочетании с рибавирином более эффективна в комбинации с метформином в дозировке 20 мг/кг/сут., по сравнению с таковой у пациентов, не получавших метформин, в качестве третьего компонента стандартной ПВТ — УВО в 89 vs 60% случаев, что согласуется с данными M. Romero-Gomez и соавт. Впервые показано, что при 2-м — 3-м генотипах HCV противовирусная терапия в сочетании ПегИФН 2b с рибавирином в 100% случаях оказалась эффективной у пациентов, получавших метформин в дозировке 20 мг/кг/сут. по сравнению с пациентами, не получавшими метформин — УВО в 84% случаев.

Данное исследование впервые показало, что метформин эффективен в качестве третьего компонента у пациентов с ИР на ПВТ, особенно с низкой или нормальной массой тела. Пациенты, получающие метформин, с повышенной массой тела достигли УВО в 77% (10 из 13), тогда как пациенты без метформина, с повышенной массой тела, достигли УВО лишь в 34% (8 из 24), p = 0,001. Эффект метформина, очевидно, не связан со снижением массы тела. Лечение метформином значимо не приводит к снижению массы тела: в группе пациентов, получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 81,8 +- 3,7 кг, а после завершения терапии — 76,5 +- 3,5, p = 0,15; в группе пациентов, не получающих метформин, средний уровень массы тела до начала терапии составил 84,5 +- 2,7 кг, а после ПВТ — 82,5 +- 2,3 кг, p = 0,18.

До настоящего времени считалось, что пациенты с умеренной ИР (HOMA-индекс от 2 до 4) нуждаются лишь в немедикаментозной коррекции (дозированные физические нагрузки, соблюдение диеты), что, в совокупности с интерферонотерапией, снижает ИР без ее корректоров, в отличие от пациентов с преддиабетом (HOMA-индекс более 4), нуждающихся в назначении препаратов, уменьшающих ИР [7]. Однако наше исследование доказывает, что помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, необходима медикаментозная коррекция ИР пациентам с умеренной ИР, так как частота УВО среди пациентов (HOMA-IR 2—4), получающих метформин, составила 100% (15 из 15), тогда как у пациентов, не получающих метформин, лишь 48% (11 из 23), p = 0,001. Среди пациентов с HOMA-IR 4 частота достижения УВО составила 85% (6 из 7) у пациентов, получающих метформин, и 29% (4 из 14) у пациентов, не получающих метформин, p = 0,0001. Таким образом, эффективность ПВТ повышается у пациентов с исходной ИР (HOMA-IR 2) любой степени выраженности, при использовании в течение всего курса ПВТ метформина в дозе 20 мг/кг/сутки.

Отмечена хорошая переносимость и безопасность метформина, несмотря на длительный прием. Среди побочных эффектов у 14% (3 из 22) пациентов отмечена однократная диарея, купирующаяся самостоятельно, не требующая медикаментозной коррекции или отмены препарата, у 5% (1 из 22) пациентов отмечалось ощущение «металлического» привкуса во рту, не возникающего при приеме препарата во время еды. Метформин безопасен в комбинации с ПВТ, не снижает уровень глюкозы у пациентов с ХГС и ИР. Средний уровень глюкозы до начала приема метформина 5,57 +- 0,17, после завершения терапии — 5,17 +- 0,19, p = 0,07.

Таким образом, ИР является специфической особенностью ХГС, независимо от наличия или отсутствия ожирения. ИР выявлена у 37% пациентов с нормальной массой тела. Помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, необходима медикаментозная коррекция ИР у пациентов на ПВТ.
Коррекция ИР метформином оправдана начиная от значения HOMA-IR 2, при любом генотипе HCV значительно улучшает результаты ПВТ Пег-ИФН 2b и рибавирином, особенно у пациентов с низкой или нормальной массой тела.

Метформин, в качестве третьего компонента ПВТ Пег-ИФН 2b и рибавирином, безопасен и эффективен.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г., Демиденко Т.П., Алексеева М.Н., Кошкарова Н.В. Хронический вирусные гепатиты в цирротической стадии // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — N 4. — С. 27—30.
[2] Alberti A., Chemello L., Benvengnu L. Natural history of hepatitis C // J. Hepatol. —2004. — Vol. 39 (4). — P. 1147—1171.
[3] Romero-Gómez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J., Salmerón J., Diago M., Fernández-Ro¬dríguez C.M., Corpas R., Cruz M., Grande L., Vázquez L. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gast¬roenterology. — 2005. — 128. — P. 636—641.
[4] Calvin H. Chan, Ross D. Hansen, Brett E. Jones. AASLD abstracts, Hepatology, october 2009.
[5] Thompson A., Diago M., Foster G., Ferenci P., Lurie Y., Stanciu C., Jablkowski M., Häus¬singer D., Urbanek P., Pianko S., Chuang W.-L., Subramanian G., McHutchison J. // Journal of Hepatology. — Vol. 52. — Suppl. 1, april 2010.
[6] Mattews D.R., Hosker J.P., Rudensky A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. — 1985. — 28. — P. 412—19.
[7] Tarantino G., Conca P., Ariello M., Mastrolia М. // Gut. — 2006. — 55 (4). — P. 585.
[8] Moucari R., Asselah T., Cazals-Hatem D. et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 134. — P. 416—423.
[9] Romero-Gomez M., Diago М., Andrade R.J. // Hepatology. — 2009. — Dec, 50 (6). — P. 1702—8.
[10] Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowski M.S., Strathdee S.A., Thomas D.L. // Ann. Intern. Med. — 2000. — 133(8). — P. 592—9.
[11] Wang C.S., Wang S.T., Yao W.J., Chang T.T., Chou P. // Am. J. Epidemiol. — 2007. — july 15, 166 (2). — 196—203, 2003.
[12] Ernandez C., Genesca J., Esteban J.I., Hardi R., Garsia L., Knobler H., Schihmanter R., Zifro¬ni A. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection // Mayo Clin. Proc. — 2000. — 75. — P. 355—9.
[13] Hui J.M., Sud A., Farell G.C., Bandara P., Byth K. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression // Gastroenterology. — 2003. — 125. — P. 1695—1704.
[14] World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and ins Complications. Geneva, World Health Organization, 1999.
[15] Pawlotsky J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C // Hepatology. — 2002. — 36 (suppl 1). — P. 565—573.
[16] Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis // Gastroenterology. — 2003. — 122. — P. 1554—1568.