Кафедра факультетской терапии РУДН, Национальный научный центр наркологии Росздрава
Депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, в том числе хронического гепатита С (ХГС), является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ), которая определя­ет степень приверженности больных к лечению, его полноценность Л завершенность [1,2]. Депрессия в общепринятом понимани - состояние, характе­ризующееся стойко пониженным настроением, интеллектуальной (брадифрения) и моторной (брадикинезия) заторможенностью, нарушением сна Л специфическими вегетативными расстройствами: урежением пульса, снижением АД, уменьшением кишечной перистальтики, сухостью кожи, изменением аппетита и массы тела [3]. Кафедра факультетской терапии РУДН, Национальный научный центр наркологии Росздрава
Депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, в том числе хронического гепатита С (ХГС), является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ), которая определя­ет степень приверженности больных к лечению, его полноценность Л завершенность [1,2]. Депрессия в общепринятом понимани - состояние, характе­ризующееся стойко пониженным настроением, интеллектуальной (брадифрения) и моторной (брадикинезия) заторможенностью, нарушением сна Л специфическими вегетативными расстройствами: урежением пульса, снижением АД, уменьшением кишечной перистальтики, сухостью кожи, изменением аппетита и массы тела [3].

Место интерферон-индуцированного снижения на­строения среди депрессивных расстройств. Депрессии — совокупность гетерогенных состояний, которые делятся на две основные группы. Первая — эндоген­ные депрессии неясной этиологии, характеризующи­еся нарушением нейротрансмиттерного обмена. Вторая группа — реактивные депрессии как естест­венный эмоциональный ответ на жизненные испыта­ния. В отличие от преходящих эпизодов снижения настроения, депрессии длятся, как правило, свыше двух недель. Существует также промежуточная груп­па депрессий, этиология которых связана с интокси­кационным фактором: алкогольным, опиатным, лекарственным (метилдофа, леводопа, резерпин, глюкокортикостероиды, нейролептики и др.) [4,5].

Депрессию, наблюдаемую у больных при интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, ско­рее всего, следовало бы отнести к категории промежуточных (лекарственных). Однако у больных ХГС она зачастую носит многофакторный характер еще до начала ПВТ. Позитивные тесты на маркеры ХГС частью лиц переживаются как сильный стресс, что привносит добавочный реактивный компонент в снижение настроения. Нередкая при ХГС дисфунк­ция щитовидной железы может сопровождаться де­прессивной симптоматикой [5]. Среди кандидатов на ПВТ ХГС высока доля лиц с алкогольной и наркоти­ческой зависимостью в состоянии ремиссии с кли­ническими признаками депрессии. У многих из них депрессия являлась преморбидным фоном злоупо­требления психоактивными веществами [6].

Даже если больной не знает, что он инфицирован HCV, само состояние инфицированности, сопровож­дающееся активацией интерферонового механизма и цитокиновой системы, является фактором риска раз­вития депрессии. Одна из гипотез возникновения эн­догенной депрессии, наряду с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпа-то-адреналовой систем, предполагает наличие иммунного подавления активности серотони-нэргической системы [7]. В частности иммунные механизмы также обсуждаются при депрессиях, воз­никающих на фоне диффузных заболеваний соеди­нительной ткани [5]. В итоге 24% больных ХГС имеют признаки депрессии до начала ПВТ [8], что на 50% больше, чем в популяции [9].

Патогенез интерфероновой депрессии. У 33-37% больных ХГС в ответ на терапию интерфероном-а (ИФН-а) и рибавирином развивается депрессия [10­12]. Специально проведенное исследование показа­ло, что механизм депрессии, индуцированной ИФН-а, скорее всего, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофа­на индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диок-сигеназой в хинолиновые кислоты. Повышение активности этих ферментов потенцируется экзо­генным ИФН-а. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана — пред­шественника нейромедиатора серотонина, отвечаю­щего за состояние настроения, с последующим истощением серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитием лекарствен­ной депрессии, тревожности, нарушения памяти и внимания [13].

Пегилирование ИФН-а не привело к росту часто­ты лекарственной депрессии, что подтверждается прямым сравнением эффектов двух форм ИФН-а [14]. Присоединение рибавирина к ИФН-а незначи­тельно увеличивает частоту депрессии в ходе ПВТ [15], возможно за счет способности рибавирина ин­дуцировать анемию, которая относится к факторам риска депрессии в целом и интерфероновой в част­ности [5,16].

Факторы риска развития интерферон-индуцирован-ной депрессии. В отличие от эндогенной депрессии, индуцируемая ИФН-а депрессия не имеет таких пре­дикторов, как пожилой возраст и женский пол [15]. Депрессия чаще всего начинает возникать после 4 недели ПВТ, достигая максимума частоты на 12 не­деле [17]. Данные временные интервалы косвенно отражают патогенетическую связь побочного дейст­вия препаратов ИФН-а с целевой индукцией проти­вовирусного иммунитета. Именно в эти сроки ожидается ранний вирусологический ответ и оконча­тельно решается вопрос о том, отвечает ли больной на ПВТ или имеет место резистентность к прово­димому лечению [18]. 2 и 3 генотипы HCV, харак­теризующиеся самыми высокими результатами современной ПВТ, одновременно являются фактора­ми риска развития интерфероновой депрессии [19]. Возможно, не в последнюю очередь, это обусловлено присущей им большей индукцией иммунной систе­мы c повышенным расходованием триптофана еще до начала ПВТ по сравнению с 1 генотипом HCV [20].

Таблица 1. Частота депрессии при использовании препа­ратов интерферона-а и эффективность противовирусной терапии

Препараты	Частота	Стойкий
	депрессии, %	ответ при
		HCV 1, %
Пег-ИФН а2Ь + рибавирин	30	49
Пег-ИФН а2а + рибавирин	21	36
Лейкоцитарный ИФН-а+рибавирин	13	34,5-42

Учитывая механизмы патогенеза интерфероно­вой депрессии, нельзя исключить существование прямой связи между частотой депрессии при приме­нении различных препаратов ИФН-а и их эффек­тивностью [21-25] (табл. 1), что, очевидно, не определяется их способностью по-разному прони­кать через гематоэнцефалический барьер. Существу­ет мнение, что экзогенный стандартный ИФН-а не способен его преодолеть [26]. Тем более это касается его более крупных молекулярных пегилированных форм ИФН-а (Пег-ИФН-а). Центральной нервной системы достигают активированные ИФН-а цитокины, запускающие механизм истощения серотонина.

На периферии ускоренный метабо­лизм триптофана индоламиндиокси-геназой происходит при активации ИФН-а СБ4+-лимфоцитов [26]. Веро­ятно, частота развития интерферон-индуцированной депрессии напрямую зависит от способности различных препаратов ИФН-а индуцировать противовирусный иммунитет. Струк­тура белка ИФН-а, по видимому, влияет на эти эффекты. Сравнитель­ные исследования Пег-ИФН-а2Ь и Пег-ИФН-а2а показали, что препарат с меньшей молекулярной массой (Пе-гИнтрон) обладает большей противо­вирусной и антипролиферативной активностью по сравнению с препара­том с высокой молекулярной массой (Пегасис) [27,28].

Генетический полиморфизм серо-тониновой и дофаминовой нейроме-диаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотони­на) обсуждается в качестве фактора риска развития как эндогенной, так и интерферон-индуцированной депрес­сии [29,30]. Аллельный полиморфизм этих нейромедиаторных систем влия­ет на формирование зависимости от психоактивных веществ. Больные ал­коголизмом, наркоманией и табачной зависимостью являются группой рис­ка развития депрессии в ходе интер-феронотерапии [31,32].

Факторами риска также являются доза препарата, длительность терапии, анемия, отсутствие социаль­ной поддержки, дисфункция щитовидной железы

[5,16].

Скрининг депрессивных расстройств перед нача­лом и в ходе интерферонотерапии. Нераспознанная вовремя или несвоевременно леченная депрессия может потребовать снижения доз или отмены ИФН-а, тем самым снизив эффективность ПВТ, или вы­звать угрожающую жизни психиатрическую патологию [1,2].

Для скрининга депрессии перед началом и в ходе ПВТ целесообразно использование общепринятых в психиатрии анкет самооценки тяжести депрессии. Наиболее простой для выполнения больными и ин­терпретации врачом является шкала самооценки де­прессии Цунга (1965 г.) [33]. Она не уступает по своей диагностической эффективности другим изве­стным шкалам самооценки — опроснику депрессии Бека (BDI) и шкалы депрессии Центра эпидемиоло­гических исследований (CES-D) [34], при этом лучше отражает динамику депрессивных симптомов в ходе ПВТ и антидепрессантной терапии [35]. Рус­скоязычный вариант шкалы был адаптирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [36]. В отличие от опросника Гамильтона (1967 г.)

Таблица 2. Шкала Цунга для самооценки депрессии

	Симптомы и ощущения	Никогда	Иногда	Часто	Почти
		или крайне			всегда или
		редко			постоянно
1	Я чувствую подавленность	1	2	3	4
2	Я лучше всего чувствую себя утром	1	2	3	4
3	Я много плачу	1	2	3	4
4	Я плохо сплю ночью	1	2	3	4
5	Аппетит у меня не хуже обычного	1	2	3	4
6	Мне приятно находиться среди	1	2	3	4
	привлекательных мужчин/женщин
	или общаться с ними
7	Я заметно теряю в весе	1	2	3	4
8	Меня беспокоят запоры	1	2	3	4
9	Сердце бьется быстрее, чем обычно	1	2	3	4
10	Я устаю без всяких причин	1	2	3	4
11	Я мыслю так же четко, как и раньше	1	2	3	4
12	Мне легко выполнять привычную	1	2	3	4
	работу
13	Чувствую беспокойство и не могу	1	2	3	4
	усидеть на месте
14	Я полон светлых надежд на будущее	1	2	3	4
15	Я более раздражителен, чем раньше	1	2	3	4
16	Мне легко принимать решения	1	2	3	4
17	Я чувствую, что полезен и нужен	1	2	3	4
	людям
18	Я живу полной и интересной жизнью	1	2	3	4
19	Я чувствую, что другим людям было	1	2	3	4
	бы лучше, если я умру
20	Меня до сих пор радует то, что	1	2	3	4
	радовало всегда

Инструкция: зачеркните соответствующую цифру справа в зависимости от того, как Вы себя чувствуете в последнее время.

Уровень депрессии рассчитывается путем сложения простой суммы зачеркнутых цифр в высказываниях №1, 3-4, 7-10, 13, 15, 19 с добавлением к ней суммы баллов в высказы­ваниях №2, 5-6, 11-12, 14, 16-18, 20, которые рассчитываются в обратном порядке, например: №2 зачеркнута цифра 1 = 4 балла; №5 зачеркнут ответ 2 = 3 балла; №6 зачеркнут ответ 3 = 2 балла; №11 зачеркнут ответ 4 = 1 балл и т.д. Если сумма баллов составляет менее 50, то депрессия отсутствует, 50-59 - легкая (слабая) депрессия, 60-69 - средняя (умеренная), 70 и более - тяжелая депрессия.

Таблица 3. Ведение больных на комбинированной терапии ИФН и рибавирином при депресии

Тяжесть	Изменение	Мониторинг депрессии
депрессии по	дозировки	(визиты пациента)
МКБ-10/DSM-IV
Легкая	Не требуется	Раз в неделю или по телефону
		+ антидепрессант
Средняя	Снижение дозы	Еженедельно +
	ИФН на 50%	антидепрессант
Тяжелая	Отмена ПВТ	Немедленная психиатрическая
		помощь
Таблица 4. Симптомы депрессии по МКБ 10 пересмотра
Основные симптомы		Дополнительные симптомы
1. Сниженное, подавленное		1. Сниженная самооценка и
настроение (вне зависимости от		чувство неуверенности в себе
ситуации и не менее 2 недель)*		2. Идеи виновности и
2. Снижение или утрата		самоуничижения
интересов и способности		3. Повторяющиеся мысли о
испытывать удовольствие		смерти или самоубийстве,
Снижение энергии и		суицидальные действия
повышенная утомляемость		4. Снижение концентрации
		внимания, неспособность
		сосредоточиться
		5. Нарушение психомоторной
		активности с ажитацией или
		заторможенностью (субъективно
		или объективно)
		6. Нарушение сна любого типа
		7. Нарушение аппетита с
		изменением массы тела

Примечание: * 7 дней при возникновении депрессии в ходе проти­вовирусной терапии [16]

[37], получившего широкое применение в психиат­рии, данный опросник не требует от врачей общей практики специальных знаний и навыков (табл. 2).

Тест Цунга обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать дополнитель­ных экономических и временных затрат. Кроме того, заполнение теста гораздо менее травмирует психику больного, чем необходимость подписания информи­рованного согласия на осмотр психиатра.

Алгоритм ведения больных с депрессией. Депрес­сия слабой степени не является противопоказанием к терапии ИФН-а. Легкая депрессия, возникающая в ходе ПВТ, не требует коррекции дозы ИФН-а. В обоих случаях назначается антидепрессантная тера­пия и проводится мониторинг степени тяжести де­прессии с помощью одной из общепринятых шкал (например, Цунга) при плановых посещениях врача, желательно еженедельных. Допускается чередование визитов к лечащему врачу и телефонных контактов. При наличии признаков депрессии необходимо осу­ществлять осмотр больного еженедельно [38].

Депрессия средней и тяжелой степеней является противопоказанием к началу ПВТ, необходима кон­сультация психиатра. В этой ситуации ПВТ, тем не менее, может быть начата, но после достижении кон­троля над депрессией — понижении ее степени тяже­сти до слабой и, тем более, при уменьшении спектра и выраженности ее симптомов ниже диагностическо­го порога (сумма баллов по шкале Цунга <50) [16].

Неконтролируемая депрессия средней степени, возникшая на фоне ПВТ, требует уменьшения вдвое дозы ИФН-а, а тяжелой степени — полной отмены ПВТ (табл. 3) [38]. В обоих случаях главная цель ПВТ — эрадикация вирусов гепатита — становится значительно менее достижимой, особенно при внесе­нии изменений в дозы противовирусных препаратов на начальных этапах ПВТ.

Для принятия решения о коррекции дозы или от­мены ИФН-а в ходе ПВТ, следует использовать не только скрининговые (шкала Цунга), но и диагнос­тические критерии депрессии и степени ее тяжести согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (табл. 4, 5) [39]. Также является обяза­тельной консультация психиатра.

При нелекарственной депрессии для установки диагноза требуется, чтобы симптомы заболевания проявлялись на протяжении не менее двух недель [5]. Для диагностики интерферон-индуцированной де­прессии, когда депрессогенный фактор известен, предложено считать достаточным более короткий срок существования симптомов (от 7 дней) и мень­шее число развивающихся симптомов (от 2-х) [16]. Это связано с тем, что лекарственное снижение наст­роения может прогрессировать достаточно быстро, а действие антидепрессантов, как правило, возникает отсрочено (через 1-2 недели). В этих условиях врач лишен возможности использовать выжидательную тактику и решение о медикаментозной антидепрес­сивной поддержке должно быть принято максималь­но быстро.

Наличие в анамнезе депрессии, развившейся при лечении ИФН-а, подразумевает назначение антиде­прессантов одновременно с началом повторного кур­са ПВТ у больных без ответа на предшествующий курс ПВТ или с рецидивом ХГС после него.

Развивающаяся в ходе ПВТ депрессия может кор­ригироваться не только с помощью антидепрессан­тов. Контроль за депрессией можно осуществлять, в том числе, временным снижением дозы рибавирина при наличии анемии, коррекцией функции щито­видной железы при ее дисфункции, с помощью ра­циональной психотерапии при выраженном ситуационном компоненте (при возникающих жиз­ненных трудностях, при "косметических" нежелательных явлений (НЯ) ПВТ, например, при повы­шенном выпадении волос, похудании) [15,16].

Таблица 5. Критерии тяжести депрессии по МКБ 10 пересмотра
Степень тяжести	Шифр	Симптомы
Легкая	F32.0	Наличие не менее 2 основных и дополнительных симптомов (общее количество не менее 4)
Умеренная (средняя)	F32.1	Наличие не менее 2 основных и дополнительных симптомов до общего количества не менее 6.
		Затруднена привычная деятельность
Тяжелая без психотических	F32.2	Сочетание всех 3 основных и дополнительных симптомов до суммарного количества не менее 8.
симптомов		Суицидальные мысли и попытки. Почти или полное прекращение привычной деятельности
Тяжелая с психотическими	F32.3	Критерии F32.2 + галлюцинации, бред, психомоторная заторможенность, ступор, голодание,
симптомами		обезвоживание (критерии шизофрении отсутствуют)
Таблица 6. Классификация и нежелательные эффекты антидепрессантов
Группы		Препараты	Нежелательные явления и трудности ведения больных
Трицикилческие антидепрессанты		Амитриптилин, нортриптилин,	Кардиотоксичность, ортостаз, холинолитическое действие,
		дезипрамин, имипрамин	нарушение углеводного обмена
Ингибиторы моноаминоксидазы		Ниаламид, фенилзин,	Диета с исключением продуктов натурального брожения,
		транилципромин, изокарбоксазид	гепатотоксичность, сложности перехода на другой антидепрессант, только монотерапия
Селективные ингибиторы обратного		Миансерин, мапротилин	Сонливость, редко лейкопения, агранулоцитоз, снижение АД,
захвата норадреналина/антагонисты			увеличение массы тела
норадреналина
Селективные стимуляторы		Тианептин	Нервозность, нарушения сна, сухость во рту, химическая
обратного захвата серотонина			зависимость
Селективные ингибиторы обратного		Сертралин, флуоксетин, флуво-	Тошнота, диарея, головная боль, нарушение сна, сексуальные
захвата серотонина		ксамин, пароксетин, циталопрам	расстройства, тревожность, прибавка веса
Ингибиторы обратного захвата		Венлафаксин, дулоксетин,	Тошнота, диарея, головная боль, нарушение сна, сексуальные
серотонина и норадреналина		милнаципран	расстройства, тревожность, прибавка веса, артериальная гипертония (венлафаксин)
Норадренергические и селективные		Миртазапин	Увеличение массы тела, сонливость, редко - агранулоцитоз
серотонинергические
антидепрессанты
Ингибиторы обратного захвата		Тразодон, нефазодон	Сонливость, диспепсия, головокружение, головная боль, редко
серотонина/антагонисты серотонина			- прибавка в весе, редко - сексуальные дисфункции (приапизм, аноргазмия); фульминантная печеночная недостаточность (1:300 000)

Выбор антидепрессанта. В настоящее время известно несколько классов антидепрессантов с раз­личающимся механизмом действия (табл. 6,7). Соот­ветственно, они различаются спектром НЯ, которые в значительной мере влияют на выбор препарата для лечения депрессии у больных с хроническими забо­леваниями печени.

Трициклические антидепрессанты обладают об­щими НЯ: седативным, М-холиноблокирующим и сердечно-сосудистыми. Последние включают в себя ортостатическую гипотонию, тахикардию и наруше­ния ритма сердца из-за хинидиноподобного действия (удлинение интервалов PQ, QRS, QT, замедление ат-риовентрикулярной проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады). М-холиноблокиру-ющее действие может проявляться в запорах, задерж­ке мочеиспускания, сухости во рту, нечеткости зрения. Увеличение веса связывают со сродством к гистаминовым Н1-рецепторам [41]. Нарушение сек­суальной функции (затрудненная эякуляция, импо­тенция и аноргазмия), наблюдаемое у 2-5% больных, леченных амитриптилином, связаны, главным обра­зом, с серотонинэргическими эффектами препарата. Среди других побочных явлений — нарушение угле­водного обмена, тремор, потливость.

Ингибиторы моноаминоксидазы требуют строгой диеты с исключением продуктов натурального бро­жения, в сочетании с которыми они могут вызывать "тираминовые кризы" — резкие подъемы АД с рис­ком развития инсульта или инфаркта миокарда. По­добные кризы описаны и тогда, когда четкой связи с погрешностями в диете выявить не удается [41]. Прием ингибиторов моноаминоксидазы может со­провождаться бессонницей, ортостатической гипо-тензией, увеличением веса, нарушением половой функции, сухостью во рту, запорами, задержкой мо­чи, тошнотой. Этот класс препаратов принято счи­тать наиболее гепатотоксичным. Кроме того, ингибиторы моноаминоксидазы не только практиче­ски не сочетаются с другими классами антидепрес­сантов, но и требуют особых знаний и опыта при смене препарата.

Таким образом, широкий спектр осложнений те­рапии трициклическими антидепрессантами и инги­биторами моноаминоксидазы делает их применение у больных с интерферон-индуцированной депресси­ей нерациональным.

Широта необходимости применения антидепрес­сантов вне клиники психиатрии и неудовлетворен­ность врачей действием "классических" препаратов привели к разработке новых классов лекарственных средств [7] (табл. 6). Приведенная классификация не является, очевидно, устоявшейся, поскольку идет по­стоянное уточнение механизма действия этих препа­ратов. Существуют и другие классификации, основанные более на химической структуре препара­тов, нежели чем на механизме действия.

Выбор препаратов для антидепрессивной терапии диктуется в значительной мере патогенетическим ме­ханизмом интерферон-индуцированной депрессии — нарушением серотонинового обмена. В этой связи наиболее патогенетически обоснованным является назначение селективных ингибиторов обратного за­хвата серотонина (СИОЗС) [9,13,14,16,17,38,40]. Препараты этой группы значительно менее токсичны (в том числе и при передозировке), чем трицикличе-ские антидепрессанты. Являясь потенциальными ин­гибиторами системы цитохромов, они могут оказывать влияние на метаболизм других лекарств. Групповые НЯ включают: головную боль, нарушения стула, сексуальные расстройства, тремор, потли­вость, тревожность, бессонницу, прибавку в весе. СИОЗС высокоэффективны в отношении таких спе­цифичных для депрессии симптомов, как снижение настроения, когнитивные расстройства.

Сравнительных исследований при интерферон-индуцированной депрессии внутри данной группы препаратов не проводилось. В литературе наиболее часто упоминается циталопрам, особенно S-цитало­прам (S-изомер циталопрама), имеющий большую биологическую активность, что позволяет назначать его в вдвое меньшей дозировке и, соответственно, ожидать меньшей токсичности, что важно при забо­леваниях печени [9].

Таблица 7. Наиболее широко используемые антидепрессанты
Группы антидепрессантов	Препараты	Коммерческое название	Начальная	Тер. доза,
			доза, мг/сут	мг/сут
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина	сертралин	Стимулотон, Золофт	25-50	50-200
	флуоксетин	Продеп, Фрамекс, Флоксэт,	10-20	20-80
		Профлузак, Депренон
	пароксетин	Паксил, Рексетин,	10-20	20-80
	циталопрам	Ципрамил	20	20-60
	S-циталопрам	Ципралекс	10	10-30
	флувоксамин	Феварин	50-100	150-300
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и	венлафаксин	Велаксин, Эфектин	37,5	75-450
норадреналина	дулоксетин	Интрив, Симбалта	30-60	60
Норадренергические и селективные серотонинергические	миртазапин	Ремерон	15-30	15-60
антидепрессанты
Ингибиторы обратного захвата норадреналина/антагонисты	миансерин	Леривон	30-40	30-90
норадреналина

Кроме того, циталопрам — единственный препарат из группы СИОЗС, не ока­зывающий влияние на систему цитохромов [16]. Ряд исследований посвящен пароксетину, эффектив­ность и относительная безопасность которого дока­зана у больных ХГС на фоне ПВТ, что позволяет автором считать его препаратом первого ряда [13,14,42]. Однако, при лечении депрессии, не свя­занной с ИФН-а, пароксетин не демонстрирует оче­видного превосходства. Он чаще, чем другие СИОЗС, вызывает сухость во рту и запоры, уступает флуоксетину по такому НЯ практически всех антиде­прессантов, как прибавка массы тела. Флуоксетин обладает длительным периодом полураспада, что позволяет иногда назначать его 1 раз в 2-3 суток. С другой стороны, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение [41]. Поскольку СИОЗС могут вызывать бессонницу, особенно в начале лечения, флуоксетин и пароксе-тин назначают обычно 1 раз в сутки утром. Сертра-лин можно назначать как утром, так и вечером.

На выбор препарата у конкретного больного могут влиять как особенности клинического течения собст­венно заболевания печени, так и ряд сопутствующих заболеваний и индивидуальные проявления НЯ ПВТ (например, головная боль, значительное похудание, тревожность и др.).

При доминировании нейровегетативных расст­ройств (слабость, анорексия, боли, психомоторная заторможенность) следует отдавать предпочтение комбинированным серотонин-норадреналиновым антидепрессантам (венлафаксин) и, возможно, пси­хостимуляторам. При преобладании бессонницы максимально эффективны тетрациклические антиде­прессанты [16], к которым относят миансерин и миртазапин. К их очевидным плюсам относится практическое отсутствие сексуальных расстройств, высокая эффективность при тревожных расстройст­вах и социофобиях, к минусам — развитие (очень редко) панцитопении. Эти препараты назначаются 1 раз в сутки перед сном.

По данным Национального института здоровья США и Европейской ассоциации по изучению пече­ни (2002) 60% больных ХГС имеют опыт употребле­ния наркотиков в анамнезе [43]. В этой связи назначение на длительный срок селективных стиму­ляторов обратного захвата серотонина, в частности тианептина, для коррекции интерфероновой депрес­сии у больных ХГС может сопровождаться риском злоупотребления данным препаратом в больших до­зах, поскольку накапливается все больше данных о способности тианептина вызывать химическую зави­симость [44,45].

Идеального антидепрессанта, лишенного каких-либо НЯ, не существует. В качестве примера можно привести бупропион, который выгодно отличался от основных конкурентов отсутствием сексуальных рас­стройств и прибавки массы тела. Однако оказалось, что его сочетание с ИФН-а существенно увеличива­ет риск развития всех других НЯ данного антиде­прессанта [16]. Механизм этого взаимодействия остается неясным.

На выбор антидепрессанта при интерферон-инду-цированной депрессии должна влиять конкретная симптоматика депрессии, которая может быть доста­точно полиморфной. При правильном и своевремен­ном подборе антидепрессанта с развившейся депрессией удается справиться в большинстве случа­ев. Современные препараты обладают мощной анти­депрессивной активностью, позволяющей обходится минимальными и малыми дозами у больных в ходе ПВТ, широким коридором безопасности, возможно­стью комбинации различных классов для достиже­ния оптимального эффекта. Важно помнить, что описанные НЯ дозозависимы и наблюдаются, как правило, в верхней части "коридора безопасности" — максимально разрешенных дозах. Интерфероновая депрессия требует таких доз крайне редко. В подав­ляющем большинстве случаев для контроля над ин-терферон-индуцированной депрессией достаточно начальных доз антидепрессантов. Так, нами вместе с научным сотрудником И.С.Микадзе обследовано 18 больных с HCV/HIV-коинфекцией (как известно, HIV-инфекция является дополнительным фактором риска развития депрессии), опиатной наркоманией в анамнезе и интерферон-индуцированной депресси­ей. В ходе ПВТ ХГС им проводилось назначение СИОЗС. У 12 больных терапия была успешной уже при использовании начальных доз антидепрессантов. Главным предиктором необходимости повышения дозы являлся короткий срок (менее полугода) опиатной абстиненции. Важно отметить, что потребность в повышении дозы антидепрессантов иногда связана с избыточной массой тела.

Сравнительные исследования Пег-ИФН-а2а и Пег-ИФН-а2Ь демонстрируют разницу в частоте раз­вития таких НЯ ПВТ, как цитопения и депрессия. Пег-ИФН-а2а с большой молекулярной массой (Пе-гасис) чаще вызывает цитопенические осложнения, в то время как пегилированный ИФН-а2Ь с меньшей массой (ПегИнтрон) чаще демонстрирует развитие депрессии [11,15,24]. При этом экономические затра­ты для контроля над депрессией несопоставимо меньше, чем за нейтропенией, требующей назначе­ния гранулоцитарного колониестимулирующего фак­тора для сохранения режима оптимального дозирования противовирусных препаратов.

Таким образом, вооруженность врача знаниями о существе и проявлениях интерферон-индуцированной депрессии при ПВТ хронических вирусных гепа­титов позволяет увеличить приверженность к лечению больных в результате ранней диагностики и адекватной коррекции с помощью антидепрессантов, что обеспечивает максимальную вероятность стойко­го вирусологического ответа.

По международным данным, у 85% больных с раз­витием депрессии на фоне ПВТ она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противови­русных препаратов [10,16].

1. Janssen H.L., Brouwer J.T., van der Mast R.C., Schalm S.W. Suicide associated with alfa-interferon therapy for chronic viral hepatitis. J. Hepatol., 1994, 21 (2), 241-243.

2. Bourat L., Larrey D., Michel H. Attempted suicide during treatment of chronic viral hepatitis C with interferon. Apropos of 2 cases. Gastroenterol. Clin. Biol., 1995, 19 (12), 1063.

3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. Под ред. Б.В.Петровского, А.В.Снежневского и др. М., 1982, Т.1.

4. Веттерберг Л. Психиатрия. Швеция. "Interword", 1997, C. 55-56.

5. Zimmerman M. Diagnosing DSM-IV psychiatric disorders in primary care settings. An interview guide for nonpsychiatrist physician. Psych.

Products Press, 1994, 102 P.

6. El-Serag H.B., Kunik M., Richardson P., Rabeneck L. Psychiatric disorders among veterans with hepatitis C infection. Gastroenterology,

2002, 123 (2), 476-482.

7. Васюк Ю.А., Довженко Т.В. Депрессии и сердечно-сосудистые заболевания. M., 2005, 24 C.

8. Lee D.H., Jamal H., Regenstein F.G., Perrillo R.P. Morbidity of chronic hepatitis C as seen in a tertiary care medical center. Dig. Dis. Sci., 1997, 42 (1), 186-191.

9. Gleason O.C., Yates W.R., Philipsen M.A. Major depressive disorder in hepatitis C: an open-label trial of escitalopram. Prim. Care

Companion J. Clin. Psychiatry., 2005, 7 (5), 225-230.

10. Hauser P., Khosla J., Aurora H. et al. A prospective study of the inci­dence and open-label treatment of interferon-induced major depres­sive disorder in patients with hepatitis C. Mol. Psychiatry, 2002, 7,

942-947.

11. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet,

2001; 358 (9286), 958-965.

12. Otsubo T., Miyaoka H., Kamijima K. et al. Depression during inter-feron therapy in chronic hepatitis C patients — a prospective study.

Seishin Shinkeigaku Zasshi, 1997, 99 (3), 101-127.

13. Capuron L., Neurauter G., Musselman D.L. et al. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism: relationship to depression and paroxetine treatment. Biol. Psychiatry, 2003, 54, 906-914.

14. Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic

hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16 (6), 1091-1099.

15. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a

plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med.,

2002, 347 (13), 975-982.

16. Raison C.L., Demetrashvili M., Capuron L., Miller A.H. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and

management. CNS Drugs, 2005, 19 (2), 105-123.

17. Hauser P., Khosla J. et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder

in patients with hepatitis C. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 942-947.

18. Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J.

Hepatol., 2006, 44 (1), 97-103.

19. Castellvi P., Diez-Quevedo C., Miquel M. et al. Incidence and pre­dictive factors of psychiatric disorders before and during treatment of chronic hepatitis C with pegylated IFN_-2a and ribavirin: prospective study. J. Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 569.

20. Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross-reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2). J. Med. Virol., 2001, 65 (1), 23-29.

21. Malaguarnera M., Laurino A., Di Fazio I. et al. Neuropsychiatric effects and type of IFN-alpha in chronic hepatitis C. J. Interferon Cytokine Res., 2001, 21 (5), 273-278.

22. Barbaro G., Grisorio B., Fruttaldo L. et al. Good safety profile and efficacy of leucocyte interferon-alpha in combination with oral rib-avirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C: a multicen-tre, randomised, controlled study. BioDrugs, 2003, 17 (6), 433-439.

23. Scotto G. еt al. Interferon-alpha (IFN alpha) daily dose versus IFN alpha plus ribavirin for treatment-naive chronic hepatitis C patients infected by genotype 1b. BioDrugs, 2003, 17, 281-286.

24. Aspinall R., Pockros P. The management of side-effects during thera­py for hepatitis C. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 20 (9), 917-929.

25. Almasio P.L. Efficacy of Peg-IFN alfa-2b versus Peg-IFN alfa-2a + ribavirin regiments in treatment — naive chronic HCV patients: a cumulative meta-analysis of retrospective data from 6 clinic sites.

Hepatology, 2005, 42 (4), Suppl. 1, 671A.

26. Vignau J., Karila L., Costisella O., Canva V. Hepatite C, Interferon et depression: principales hypotheses physiopathologiques. Encephale,

2005, 31 (3), 349-357.

27. Silva M. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic study to evaluate PegIntron vs. PEG-IFN alfa-2a. Hepatology, 2004, 41,

Suppl. 1., A. 68.

28. Grace M..J, Lee S., Bradshaw S. et al. Site of pegylation and polyeth­ylene glycol molecule size attenuate interferon-alpha antiviral and antiproliferative activities through the JAK/STAT signaling pathway. J.

Biol. Chem., 2005, 280 (8), 6327-6336.

29. Roiser J.P., Blackwell A.D., Cools R. et al. Serotonin transporter polymorphism mediates vulnerability to loss of incentive motivation following acute tryptophan depletion. Neuropsychopharmacology.

2006, 30 (3), 15-19.

30. Yang W., Wang Q., Kanes S.J. et al. Altered RNA editing of serotonin 5-HT2C receptor induced by interferon: implications for depression associated with cytokine therapy. Brain Res. Mol. Brain Res., 2004,

124 (1), 70-78.

31. Marques F.Z., Hutz M.H., Bau C.H. Influence of the serotonin trans­porter gene on comorbid disorders among alcohol-dependent individ­uals. Psychiatr. Genet., 2006, 16 (3), 125-131.

32. Dober S., Isler M., Meili D., Bruggmann P. Hepatitis C virus treat­ment in injecting drug users: frequency of contraindications and prog­nostic markers in participants of the swiss hepatitis C cohort study. J.

Hepatol., 2006, 44 (2), Suppl. 1, A. 581.

33. Zung W.W. A self-rating depression scale. Arch. Gen. Psychiatry,

1965, 12, 63-70.

34. Mulrow C.D., Williams J.W.Jr., Gerety M.B. et al. Case-finding

instruments for depression in primary care settings. Ann. Intern. Med.,

1995, 122 (12), 913-921.

35. Tavakoli-Tabasi S., Rowan P., Abdul-Latif M. et al. Utility of a depression score to predict candidacy for hepatitis C virus therapy in

veterans: a prospective longitudinal study. Aliment. Pharmacol. Ther.,

2005, 21 (3), 235-242.

36. Лучшие психологические тесты. А.Ф.Кудряшов (ред.). Петроза­водск, "Петроком", 1992, 318 C.

37. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive ill­ness. Br. J. Soc. Clin. Psychol., 1967, 6 (4), 278-296.

38. Wayne P.K., Healey K. Hepatitis C: an overview with an emphasis on managing adverse events. In: Hepatitis C management guide. The physicians' desk reference. 3th ed. Montvale, USA, 2005; 117-150.

39. Международная статистическая классификация болезней и про­блем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. WHO, 1992, М., Медицина, 1995, Т.1 (часть 1), 337-338.

40. Capuron L., Gumnick J.F., Musselman D.L. Neurobehavioral effects of interferon-а in cancer patients: phenomenology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology,

2002, 26 (5), 643-652.

41. Психиатрия. Е.Шейдер (ред.) Пер. с англ. под ред. к.м.н. Н.НАлипова. М., "Практика", 1998, 485 C.

42. Dominique L., Musselman,, Dawid H. et al. Paroxetine for the pre­vention of depression induced by high-dose interferon alfa. N. Engl. J.

Med., 344, 961-966.

43. Orlent H., Vrolijk J.M., Veldt B.J., Schalm S.W. Hepatitis C 2002 guidelines: summary and annotations. Scand. J. Gastroenterol. Suppl.,

2003, 239, 105-110.

44. Guillem E., Lepine J. Does addiction to antidepressants exist? About a case of one addiction to Tianeptine. Encephale, 2003, 29 (5), 456-459.

45. Leterme L., Singlan Y.S., Auclair V. et al. Usage detourne de tianep-tine. Apropos de cinq ans de surconsommation. Ann. Med. Interne (Paris), 2003, 154 (2), S58-S63.

Комментарий главного редактора

В настоящее время имеется множество возможнос­тей коррекции развивающихся в ходе противовирус­ной терапии (ПВТ) нежелательных явлений (НЯ). Это, в первую очередь касается гематологических НЯ, освещенных в статье Э.З.Бурневича. Исполь­зование человеческого рекомбинантного эритро-поэтина при анемии в ходе ПВТ позволяет восстанавливать уровень гемоглобина и тем самым не только повысить качество жизни больных ХГС во время лечения, но, что особенно важно, сохранить оптимальную дозу рибавирина, что определяет в ко­нечном итоге высокие результаты ПВТ. При этом назначение препаратов человеческого рекомбинант-ного эритропоэтина обосновано не только при раз­витии анемии, но и при быстрой отрицательной динамике его уровня во время ПВТ. Профилактичес­кое назначение человеческого рекомбинантного эритропоэтина целесообразно только в случае ис­пользования высоких доз рибавирина (например, 15,2 мг/кг/сут) в лечении "трудных" больных ХГС (1 генотип HCV в сочетании с высокой вирусной на­грузкой).

При нейтропении, нередко отмечающейся при ПВТ, учитывая отсутствие прямой корреляции меж­ду нейтропенией и инфекционными осложнения, широкое использование гранулоцитарного колониес-тимулирующего фактора в клинической практике скорее не целесообразно, чем оправдано. Необходи­мо проведение контролируемых клинических иссле­дований для определения показаний к назначению филграстима при ИФН-а-ассоциированной нейтро-пении. Поскольку возможности фармакологической коррекции тромбоцитопении лимитированы боль­шим числом НЯ (интерлейкин-11) или недостаточно изучены (эльтромбопак), при ее возникновении наи­более оправданной является коррекция доз противо­вирусных препаратов.

Безусловно, важным аспектом ПВТ является оценка функционального состояния щитовидной же­лезы до начала лечения и динамическая оценка в хо­де ПВТ, позволяющая на ранних стадиях выявлять гипер- или гипотиреоз с традиционным подходом к коррекции возникающих изменений гормонального профиля. Возможные варианты поражения щитовид­ной железы в ходе ПВТ и их коррекция представле­ны в статье И.Г.Никитина.

Одну из серьезнейших проблем ПВТ представляет интерферон-индуцированная депрессия, которая, значительно ухудшая качество жизни больных, приводит к снижению приверженности к лечению, и, таким образом, к уменьшению шанса на выздо­ровление. Современная клиническая фармакология располагает широким спектром антидепрессантов, позволяющих быстро устранять психические рас­стройства. Подходы к коррекции интерферон-инду-цированной депрессии детально разобраны в статье П.П.Огурцова и Н.В.Мазурчик.

Одним из важных подходов в решении рассмат­риваемой проблемы является предупреждение НЯ, возникающих при ПВТ, что, прежде всего, возможно с помощью укорочения сроков лечения. В настоящее время Европейским агентством по медицинским препаратам (ЕМЕА) зарегистрирован 24-недельный курс ПВТ Пег-ИФН-а2Ь 1,5 мгк/кг/сут и рибавири-ном 800-1400 мг/сут у больных ХГС, инфицирован­ных HCV 1 генотипа, имеющих низкую вирусную нагрузку до начала лечения (<600000 МЕ/мл) и про­демонстрировавших формирование раннего вирусо­логического ответа в виде авиремии через 4 недели лечения. Основанием регистрации короткой схемы ПВТ при инфицировании HCV 1 генотипа явилась одинаковая результативность 24- и 48-недельной те­рапии ПЭГ-ИФН-а2Ь и рибавирином (89% и 85% соответственно) больных ХГС при соблюдении вы­шеуказанных критериев.

При инфицировании HCV 2 или 3 генотипа и ре­гистрацией авиремии уже через 4 недели ПВТ часто­та СВО при применении ПЭГ-ИФН-а2Ь 1,0-1,5 мкг/кг/нед и рибавирина (800-1200 мг/сут) достигает 82% в противовес 67% (р<0,0001) при сохранении HCV RNA в сыворотке крови на этом сроке.

Таким образом, в ряде клинических ситуаций воз­можно укорочение срока лечения больных ХГС, что позволяет рассчитывать на уменьшение частоты НЯ. Но, естественно, остается необходимость тщательно­го контроля за проводимой ПВТ во всех случаях с целью более раннего выявления известных НЯ с ис­пользованием разработанных методов ее коррекции.

скачать полный текст статьи (82 кб)