Несмотря на то, что заболеваемость наркоманией за последние 5 лет в России снизилась в 3 раза, отмечено формирование значительного контингента больных с наркотической зависимостью. По данным официальной статистики он оценивается в 360000 человек, состоящих на диспансерном учете. По результатам специальных эпидемиологических исследований общее число потребителей наркотических веществ, включая “скрытых" наркоманов, может втрое превышать количество состоящих на официальном учете [1]. 85% больных наркотической зависимостью употребляют героин и другие производные опиатов, при этом три четверти употребляют наркотики внутривенно.
Опубликовано в журнале "Гепатологический форум", 2007, № 3
Кафедра факультетской терапии и центр изучения печени Российского Университета дружбы народов.
Несмотря на то, что заболеваемость наркоманией за последние 5 лет в России снизилась в 3 раза, отмечено формирование значительного контингента больных с наркотической зависимостью. По данным официальной статистики он оценивается в 360000 человек, состоящих на диспансерном учете. По результатам специальных эпидемиологических исследований общее число потребителей наркотических веществ, включая "скрытых" наркоманов, может втрое превышать количество состоящих на официальном учете [1]. 85% больных наркотической зависимостью употребляют героин и другие производные опиатов, при этом три четверти употребляют наркотики внутривенно.
Для лиц с опиатной зависимостью характерна высокая инфицированность вирусами с парентеральным путем передачи, в частности вирусами гепатита С (HCV) и В (HBV). 30-50% больных инфицируются на 1 году наркотизации и для них характерна исходная ассоциация гепатотропных вирусов [2]. Около 10% больных наркотической зависимостью также инфицированы ВИЧ. По результатам эпидемиологических исследований контингента активных потребителей инъекционных наркотиков в Москве, Волгограде и Барнауле показано, что 60-70% из них инфицированы HCV [3].
Таким образом, в настоящее время отмечается высокая доля лиц с опытом употребления наркотиков или продолжающимся их использованием, страдающих хроническими вирусными гепатитами и их последствиями и нуждающихся в ПВТ. Удельный вес больных с хроническим гепатитом С (ХГС), инфицированных в результате употребления наркотиков, составляет основную часть больных ХГС (до 60%) [4,5].
Лечение больных вирусными гепатитами с наркотической зависимостью является сложной задачей. Как и в случае любой другой сочетанной патологии, в первую очередь, необходимо решить вопрос о возможности либо одновременной терапии этих заболеваний, либо о последовательном лечении каждого из них. В последнем случае необходимо выделить приоритетное заболевание, в определении которого главным фактором является прогностическая значимость.
Опиатная наркомания — тяжелая хроническая болезнь. Средняя продолжительность жизни больного с наркотической зависимостью составляет 6-10 лет, причем основные причины смерти наркоманов определяются их образом жизни и включают насильственную смерть и гибель от передозировки наркотика. Поэтому наркомания более танатогенна, чем ХГС. Кроме того, наркотическая зависимость менее курабельна. Так, достигнуть длительной (более 1 года) ремиссии удается, в лучшем случае, только у 1/3 больных. Например, среди больных героиновой наркоманией, госпитализированных в ННЦ наркологии, только 8% преодолели срок одногодичной ремиссии. При этом вероятность рецидива максимальна при малых сроках воздержания и резко уменьшается после 1 года при условии нахождения в реабилитационных программах (рис. 1) [6]. Длительное поддерживающее лечение влияет на влечение к наркотику и этим определяет динамику болезни, изменяя характер течения заболевания: снижается тяжесть проявлений психопатологической симптоматики рецидивов, они легче и более быстро купируются, что, соответственно, приводит к формированию более качественных и длительных ремиссий [6]. Однако даже добровольное пребывание в "терапевтической коммуне" позволяет достигать одногодичной ремиссии только у 15% больных [7].
Учитывая разный прогноз в зависимости от уровня наркологического реабилитационного потенциала, больных ХГС с опытом употребления наркотиков можно условно разделить на три группы: больные, продолжающие наркотизацию (действующие наркоманы), больные, имеющие срок ремиссии до 1 года и лица, имеющие длительную ремиссию.
Противовирусная терапия в условиях продолжающейся наркотизации
Хотя образ жизни больного с наркотической зависимостью является главным ограничителем ее продолжительности, у активных наркоманов ВИЧ-инфекция и цирроз печени в исходе ХГС стоят в ряду причин смерти вслед за передозировкой наркотиков и насильственной смертью. С совершенствованием высокоактивной антиретровирусной терапии именно поражение печени в рамках HCV-инфекции выдвинулось на 1 место среди соматических причин летальности больных наркотической зависимостью [8-10]. В настоящее время ХГС является прогностически значимым для больных наркотической зависимостью и, таким образом, нуждается в лечении. Кроме того, потребители психоактивных веществ, являясь источником HCV-инфекции, представляют эпидемиологическую опасность для общества.
В тоже время существует ряд трудностей лечения ХГС у лиц с наркотической зависимостью, что определяет затруднение в принятии решения о ПВТ, главными из которых являются отсутствие мотивации к лечению и недостаточная приверженность к терапии с несоблюдением правила "минимальной достаточности" (80/80/80). Совокупность этих проблем приводит к стойкому убеждению врачей, занимающихся лечением ХГС, что лечить активных наркоманов нецелесообразно. Несоблюдение такими больными режима дозирования служит обоснованием для отказа проведения ПВТ или ее возобновления в случае прерывания, а также в проведении повторных курсов лечения. Расчет фармакоэкономической эффективности лечения ХГС у лиц с наркотической зависимостью показал отсутствие затратной эффективности в лечении этой категории больных, что привело к согласительному решению Национального института здоровья США (2002), Американского общества по изучению болезней печени (2004) и Европейского общества по изучению печени (1999) о нецелесообразности ПВТ, если прекращение употребления наркотиков со стороны больного не имеет долговременной основы или если врач не уверен в полном отказе больного от наркотических препаратов [11-13]. Однако во многих странах при лечении лиц с наркотической зависимостью исходят из того, что для части этих больных с многолетним стажем употребления наркотика, неэффективными попытками лечения у наркологов, наличием соматических проблем постановка вопроса о полном отказе от наркотика необоснованна, негуманна и недостижима. Цель врачебной работы с такими больными — снижение вреда от наркотизации для наркомана и общества, включая профилактику передачи парентеральных инфекций, декриминализацию и социальную реабилитацию больных. Для этого применяется программа "снижения вреда", включающая заместительную терапию метадоном или бупренорфином — синтетическими опиатами, а также инъекционным героином. Эффективность таких программ оценивается по отсутствию употребления "уличного" наркотика и достигает 50-70%. Включение больных в заместительные программы позволяет в последующем достигнуть большей настроенности больного на ПВТ ХГС и повысить приверженность к ней, приводя, таким образом, к изменению характера фармакоэкомической стороны лечения с достижением критериев затратной эффективности. В некоторых странах собственно хронические гепатиты В и С, наряду с ВИЧ-инфекцией и беременностью, являются дополнительным показанием для назначения заместительной терапии и она рекомендуется независимо от сроков употребления наркотика, возраста больного и наличия специфического наркологического лечения [14].
Рис. 1. Частота рецидивов при опиатной зависимости за 5-летний период наблюдения (п=354)
В последние годы накоплен определенный опыт наблюдения за больными, получающих заместительную терапию опиатами и ПВТ. При этом обсуждается ряд особенностей больных наркотической зависимостью, влияющих на исходы ПВТ ХГС. Так, для больных наркоманией характерен худший соматический и иммунный статус по сравнению с больными без наркотической зависимости. Даже в отсутствие HIV-инфекции может встречаться сочетанная репликация HCV и HBV, HBV и HDV, что требует назначения отличающихся от стандартных схем ПВТ (например, пегилированный интерферон-а, рибавирин и аналог нуклеот(з)идов) [2]. Имеются данные о том, что больным наркотической зависимостью свойственен более быстрый темп прогрессирования фиброза независимо от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции [15]. Они чаще склонны к развитию депрессии в ходе ПВТ, что приводит к необходимости досрочного прекращения лечения [16].
Эти обстоятельства могут снижать результативность ПВТ. Вместе с тем, у лиц с наркотической зависимостью чаще определяется лучше поддающийся лечению 3 генотип HCV [17]. В настоящее время показано, что при высокой приверженности к ПВТ больного наркотической зависимостью частота стойкого вирусологического ответа (CBO) существенно не отличается от групп больных ХГС без наркотической зависимости [18-21]. Так, при наблюдении за 406 больными, получавших ПВТ в связи с ХГС и четверть из которых составляли опиатные наркоманы, после стандартизации по генотипу не выявлено разницы в достижении CBO у продолжающих употреблять наркотики и в состоянии наркологической ремиссии, а так же у больных, получающих и не получающих заместительную терапию метадоном [22]. В Канаде в условиях принудительного воздержания от употребления "уличных" наркотиков при использовании заместительных программ и высокой приверженности больные демонстрировали формирование CBO в 66% наблюдений [18]. В другом исследовании, где из 170 больных на заместительной опиоидной терапии были отобраны 43 человека с тяжелым фиброзом печени, после назначения ПВТ пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином у 90% этих больных достигнут непосредственный вирусологический ответ, a CBO — у 62% [22]. Важно, что при проведении ПВТ улиц с наркотической зависимостью не отмечается нарастания частоты нежелательных явлений, за исключением депрессии, которая, однако, является контролируемой.
Опыт одновременного назначения опиатов с заместительной целью и противовирусных препаратов, особенно интерферона-а, в настоящее время следует признать недостаточным для выработки определенных рекомендаций, хотя в последнем руководстве Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению ХГС показания к ПВТ у лиц с наркотической зависимостью значительно расширены [23]. Требуется проведение дальнейших исследований по оценке эффективности и безопасности сочетанной противовирусной и заместительной терапии. Важно, что опыт заместительных программ нельзя автоматически переносить на больных, употребляющих "уличные" опиаты, содержащих многочисленные примеси и качественно меняющих течение наркотической зависимости. Относительная безопасность "медицинских" опиатов не равносильна безопасности "уличного" наркотика, прием которого, кроме всего прочего, ведет к недостижимости соблюдения режима дозирования противовирусных препаратов.
Повсеместного применения опыт заместительной терапии пока не нашел, а в России полностью отсутствует. В отличие от других стран в России исторически сложился институт развитой многоуровневой наркологической помощи (от диспансеров и стационаров до реабилитационных центров) с этапами лечебно-реабилитационного процесса, направленного исключительно на полный отказ от наркотика, причем в их задачи не входит соматическая реабилитация больных, в том числе проведение ПВТ [24,25]. Поэтому врач, занимающийся лечением ХГС, крайне редко принимает решение о ПВТ у действующего наркомана, поскольку эти больные наблюдаются у нарколога. Подавляющее большинство этих больных обращается к гепатологу в связи с ХГС на разных сроках отказа от употребления наркотиков. В тоже время, не существует нормативных документов или рекомендаций в Российской Федерации, которые ограничивали бы проведение ПВТ на любых этапах течения наркотической зависимости — продолжающейся наркотизации или ремиссии разных сроков.
Противовирусная терапия в условиях ремиссии до 1 года
Учитывая высокую вероятность срыва наркологической ремиссии на данном этапе реабилитационного процесса, при принятии решения о начале ПВТ следует иметь в виду то, что угроза срыва наркологической ремиссии напрямую зависит от ее продолжительности и исходного уровня реабилитационного потенциала [25]. При наличии высокого уровня реабилитационного потенциала (табл. 1) эффективность лечения ХГС уже с ранних сроков воздержания у больных, ранее употреблявших наркотики, сопоставимо с таковым у лиц с наркотической зависимостью со сроком воздержания более года.
После преодоления острого абстинентного состояния главным принципом построения наркологической терапевтической программы является подавление остаточной психопатологической симптоматики. В этих целях используются нейролептики, антидепрессанты, нормотимики, блокаторы опиатных рецепторов. Подавляющее большинство этих лекарственных препаратов гепатотоксичны, некоторые обладают гематологической токсичностью [26]. Важно, что безопасность одновременного приема данных психотропных препаратов и противовирусных средств досконально не изучалась. Начало ПВТ на фоне их приема может быть сопряжено с дополнительными трудностями при контроле над состоянием печени, системы крови и психического статуса больного.
Важно учитывать тот факт, что начало ПВТ на сроках ремиссии до 1 года может быть как дополнительным мотивационным фактором ее удержания, так и фактором, способствующим ее срыву из-за развития депрессии, причем отказ от психоактивных веществ продолжительностью менее чем 6 месяцев, по нашим данным, является фактором риска развития неконтролируемого течения депрессии при ПВТ у лиц с наркотической зависимостью [26]. Другим фактором риска развития неконтролируемой депрессии является неустойчивая наркологическая ремиссия (единичные срывы, смена форм наркотизации). Важно, что действие интерферона-а на ЦНС может проявляться не только развитием депрессии, но и агрессивным поведением, спутанностью сознания и другими изменениями психического состояния психотического типа. Однако эти атипичные расстройства крайне редки, представлены единичными описаниями, наблюдаются, в основном, у больных с длительным опытом употребления наркотиков, что делает вклад интерферона-а в их развитие недостаточно убедительным [27]. Хотя эти изменения обратимы, они вместе с депрессией могут привести к срыву наркологической ремиссии, в том числе с угрозой передозировки наркотика с возможностью летального исхода.
С одной стороны, наркомания не попадает под определение "тяжелого психического заболевания или выраженных психических нарушений в анамнезе" и "нарушений функции ЦНС", выступающих в качестве противопоказаний к ПВТ согласно официальной инструкции к пегилированным интерферонам. С другой — важным обстоятельством ПВТ у лиц с наркотической зависимостью является возможность наличия эндогенного психического заболевания, поскольку наркомания часто развивается как коморбидная патология у психиатрических больных, особенно при шизофрении, которая в условиях наркотизации имеет скрытое течение. Таким образом, планируя ПВТ больному, ранее употреблявшему наркотики, необходимо иметь заключение психиатра или психиатра-нарколога о психическом состоянии больного. Кроме того, противопоказания к назначению интерферонов даже при "выраженных психических нарушениях" не являются абсолютными. Вопрос о начале или продолжении ПВТ может быть решен положительно консилиумом гепатолога и психиатра. Учитывая специфические изменения личности и поведения наркомана, которые ограничивают способность этих больных осознанно руководить своим поведением, при принятии решения о медицинском вмешательстве, необходимо чтобы добровольное информированное согласие подписывал не только сам больной, но и его опекун (например, член семьи). Противовирусная терапия в условиях ремиссии более 1 года Больные, достигшие годичной наркологической ремиссии, имеют большой шанс ее длительного удержания. Принципиально важно для больного на этом этапе реабилитации находится в терапевтических сообществах, группах психотерапевтической поддержки [6]. В то время как на этом сроке психопатологическая симптоматика отступает на второй план, основную угрозу жизни начинают представлять соматические последствия наркомании, в первую очередь, поражение печени. Так, у лиц, прекративших употребление наркотиков, цирроз печени в исходе ХГС выявляется в трети наблюдений, а поражение печени является основной причиной смерти как у ВИЧ-негативных, так и у ВИЧ-позитивных больных (в том числе при адекватной высокоактивной антиретровирусной терапии) [28,29]. Если "алкогольный компонент" поражения печени, нередко присутствующий у наркоманов, регрессирует в течение года воздержания от приема алкоголя, то изменения, связанные с хронической HCV-инфекцией, продолжают прогрессировать. При динамическом наблюдении за опиатными наркоманами в условиях длительного воздержания мы не регистрировали ни одного случая спонтанной элиминации HCV RNA, хотя при хронической HBV-инфекции иногда наблюдалась спонтанная элиминация HBV DNA [2]. Лиц с наркотической зависимостью в анамнезе при проведении ПВТ традиционно выделяют в "трудную" группу больных ХГС, что обусловлено сохранением риска возврата к наркотизации, в том числе со сменой наркотика, или трансформацией в злоупотребление алкоголем. Для больных данной категории свойственны преждевременное прекращение ПВТ, несоблюдение режима дозирования противовирусных препаратов, адекватной контрацепции, сроков контрольного обследования. В тоже время, приводятся данные о том, что при длительной наркологической ремиссии приверженность к лечению сопоставима с таковой у больных, не имеющих опыта приема наркотиков в анамнезе [15,18,19]. Важно помнить о том, что больным с длительной наркологической ремиссией также свойственен повышенный риск развития депрессии в ходе ПВТ (в том числе неконтролируемой). При ведении таких больных следует максимально объективизировать психологический статус с помощью анкет-опросников (по Цунгу, Гамильтону, Беку и др).
Таблица 2. Сравнительная гепатотоксичность антидепрессантов
Препарат Частота лекарственного гепатита, %
Амитриптилин 13,8
Буспирон 10,2
Миансерин 18,8
Кломипрамин 16,4
Тианептин 17,0
Циталопрам 10,8
Флуоксетин 13,0
Флувоксамин 11,2
Пароксетин 11,8
Сертралин 11,3
Многие больные нуждаются в длительной психофармакотерапии для поддержания наркологической ремиссии, в первую очередь — в антидепрессантах. При длительной терапии следует учитывать их гепатотоксический потенциал, который у разных препаратов может существенно различаться и в меньшей степени представлен у циталопрама и флувоксамина (табл. 2) [30]. У героиновых наркоманов следует отдавать предпочтение флувоксамину, поскольку циталопрам обладает значительно большим сродством к Hj-рецепторам и, следовательно, димедролоподобным эффектом [31]. Как известно, героин часто употребляется в смеси с димедролом и димедролоподобными препаратами, поэтому циталопрам может актуализировать у больных опиатной наркоманией патологическое влечение к наркотику. Из антидепрессантов необходимо также избегать применения тианептина, поскольку он обладает наркогенным потенциалом [32,33].
Заключение
На основании представленных собственных данных [26,34,35] и данных литературы можно заключить следующее:
- ПВТ ХГС возможна на любом этапе течения наркомании, однако определяющим фактором ее эффективности является приверженность больного к лечению;
- ПВТ ХГС у действующих наркоманов должна проводиться в условиях заместительной терапии метадоном или инъекционным героином. У больных наркотической зависимостью, употребляющих "уличные" опиаты, ПВТ следует признать малоперспективной в связи с несоблюдением режима дозирования и криминальным образом жизни больных;
- в первые 3 месяца с момента отказа от наркотика проведение ПВТ ХГС у лиц с наркотической зависимостью нецелесообразно из-за высокой вероятности возврата к употреблению наркотиков и необходимости фармакологической коррекции постабстинентного состояния;
- срок формирования наркологической ремиссии от 3 до 6 месяцев — высоко рискованный период, и ПВТ на этом этапе возможна при высоком уровне реабилитационного потенциала, отсутствии необходимости в фармакологической поддержке наркологической ремиссии, совместном ведении больного с психиатром-наркологом, при наличии мотивации больного, при этом ПВТ можно использовать как дополнительную мотивацию поддержания ремиссии;
- срок воздержания от приема наркотиков в течение 6-12 месяцев относится к умеренному риску срыва воздержания. Лечение ХГС на этом сроке ремиссии проводится совместно с психиатром-наркологом;
- срок наркологической ремиссии свыше 12 месяцев является оптимальным периодом начала ПВТ. Решение о ПВТ ХГС у лиц с наркотической зависимостью принимается на основании анализа соотношения потенциальной пользы и риска в каждом конкретном случае. При работе с лицами с наркотической зависимостью (в том числе в анамнезе) необходимо совместное ведение больных с психиатром-наркологом, особенно на ранних сроках отказа от наркотиков, с регулярной оценкой психического статуса и приверженности, настороженностью в отношении депрессии. В ходе ПВТ также необходимо контрольное тестирование на употребление различных наркотиков и алкоголя, поскольку срыв наркологической ремиссии может заключаться в смене форм наркотизма (например, переход с опиатов на злоупотребление алкоголем, курение марихуаны).
Библиография
1. Кошкина EA. Современные эпидемиологические методы мониторинга распространенности употребления наркотиков. Вопросы наркологии, 2006, 1, 64-73.
2. Мазурчик H.В. Особенности поражения печени у героиновых наркоманов. Дисс. ... канд. мед. наук, M., 2003, 109 С.
3. Знания для противодействия ВИЧ/СПИДу в Российской Федерации. Отчет по результатам Российско-Британской исследовательской программы. M, 2006, 187 С.
4. Weitz M., Fierz W., Guyer A.R., Siegl G. Evaluation of two RT/PCR assays for HCV by testing blood of intravenous drug abusers. Cell. Molec. Life Sci., 1996, 52, 311-312.
5. Firestone CM., Fischer B., Patra J. et al. Prevalence and associated factors of hepatitis C infection (HCV) in a multi-site Canadian population of illicit opioid and other drug users (OPICAN). Can. J. Public Health., 2007, 98, 130-133.
6. Иванец H.H., Винникова M А. Дифференцированные подходы к терапии опиатной зависимости: профилактика рецидивов. Пособие для врачей. M., 2004, 23 С.
7. Шабанов П.Д. Наркомании. СПб., 2000, 368 С.
8. Chen CC, Kuo CJ., Tsai S.Y. Causes of death of patients with substance dependence: a record-linkage study in a psychiatric hospital in Taiwan. Addiction, 2001, 96, 729-736.
9. Saunders J.B., Richards A.H. Getting to grips with heroin and other opioid use. Med. J. Aust, 2000, 173, 509-510.
10. Appel P.W., Joseph H., Richman B.L. Causes and rates of death among methadone maintenance patients before and after the onset of the HIV/AIDS epidemic. Mt. Sinai J. Med., 2000, 67, 444-451.
11. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology, 2002, 36 (Suppl. 1), S3-S20.
12. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology, 2004, 39, 1147-1171.
13. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999. J. Hepatol., 1999, 30, 956-961.
14. Legal aspects of substitution treatment. An insight into nine EU countries. EMCDDA, 2003, 145 P.
15. Schaefer M., Heinz A., Backmund M. Treatment of chronic hepatitis C in patients with drug dependence: time to change the rules? Addiction, 2004, 99, 1167-1175.
16. Golub E.T., Latka M., Hagan H. et al. Screening for depressive symptoms among HCV-infected injection drug users: examination of the utility of the CES-D and the Beck Depression Inventory. J. Urban. Health, 2004, 81, 278-290.
17. Bourliere M., Barberin J.M., Rotily M. et al. Epidemiological changes in hepatitis C virus genotypes in France: evidence in intravenous drug users. J. Viral Hepat, 2002, 9, 62-70.
18. Robaeys G., Buntinx F. Treatment of hepatitis C viral infections in substance abusers. Acta Gastroenterol. BeIg., 2005, 68, 55-67.
19. Robaeys G., Van Vlierberghe H., Mathe C. et al. Similar compliance and effect of treatment in chronic hepatitis C resulting from intravenous drug use in comparison with other infection causes. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 18, 159-166.
20. Sylvestre D., Litwin A., Clements B., Gourevitch M. The impact of barriers to hepatitis C virus treatment in recovering heroin users maintained on methadone. J. Subst. Abuse Treat., 2005, 29, 159-165.
21. Farley J., Vasdev S., Fischer B. et al. Feasibility and outcome of HCV treatment in a Canadian federal prison population. Am. J. Public Health., 2005, 95, 1737-1739.
22. Hallinan R., Byrne A., Dore GJ. Harm reduction, hepatitis C and opioid pharmacotherapy: an opportunity for integrated hepatitis C virus-specific harm reduction. Drug Alcohol Rev., 2007, 26, 437-443.
23. Dienstag J.L., McHutchison J.G. American Gastroenterological Association technical review on the management of hepatitis C. Gastroenterology, 2006, 130, 231-264.
24. Реабилитация наркологических больных в условиях амбулатории. Методические рекомендации. Национальный научный центр наркологии Росздрава. Москва, 2004, 58 С.
25. Реабилитация наркологических больных в условиях стационаров. Методические рекомендации. Национальный научный центр наркологии Росздрава. Москва, 2006, 74 С.
26. Огурцов П.П., Мазурчик H.В. Интерферон-индуцированная депрессия. Гепатологический форум, 2006, 2, 26-32.
27. Raison CL., Demetrashvili M., Capuron L., Miller A.H. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs, 2005, 19, 105-123.
28. Rosenthal E., Pialoux G., Bernard N. et al. Liver-related mortality in human-immunodeficiency-virus-infected patients between 1995 and 2003 in the French GERMIVIC Joint Study Group Network (MOR-TAVIC 2003 Study). J. Viral Hepat., 2007, 14, 183-188.
29. Thio CL., Seaberg E.C, Skolasky R. et al. HIV-I, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet, 2002, 360, 1921-1926.
30. Pinzani V., Peyriere H., Hillaire-Buys D. et al. Specific Serotonine Recapture Inhibitor (SSRI) antidepressants : hepatotoxicity assessment in a large cohorte in France. J. Hepatol., 2006, 44 (Suppl. 2), A. 694.
31. Owens MJ., Knight D.L., Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fiuoxetine. Biol. Psychiatry, 2001, 50, 345-350.
32. Kisa C, Bulbul D.O., Aydemir C, Goka E. Is it possible to be dependent to Tianeptine, an antidepressant? A case report. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31, 776-778.
33. Leterme L., Singlan Y., Auclair V. et al. Five cases of excessive consumption of tianeptine. Ann. Med. Interne (Paris), 2003, 154, S58-S63.
34. Мазурчик H.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Естественная динамика аминотрансфераз в начальные сроки героиновой абстиненции. Клин, фармакол. тер., 2002, 1, 59-61.
35. Огурцов П.П. Патология внутренних органов при наркологических заболеваниях: клинико-генетические аспекты. Вопр. наркологии, 2006, 1, 55-64.
Опубликовано в журнале "Гепатологический форум", 2007, № 3